Сергей Александрович Кусевицкий родился 26 июля 1874 года в Вышнем Волочке.  Отец, отставной военный музыкант и мелкий ремесленник, передал свою любовь к музыке четырем сыновьям.

Сергей с шести лет учился играть на альте, затем на виолончели и контрабасе. В четырнадцать лет Сергей тайно покидает дом и едет в Москву поступать в консерваторию. Его ждал категорический отказ — прием на тот год уже был закончен. Тогда он отправляется в Музыкально-драматическое училище Московского филармонического общества, где убеждает директора прослушать его. Убедившись в идеальном слухе и великолепной музыкальной памяти юноши, директор рекомендовал ему класс контрабаса и помог получить стипендию.

Кусевицкий был высок ростом, силён (а владение контрабасом требует больших физических затрат) и талантлив. Так что через два года он уже был принят в московскую частную оперу Саввы Морозова. Способности молодого музыканта не остались незамеченными: с 1894 года он уже играл в оркестре Большого театра; затем становится концертмейстером группы контрабасов театра, а в 1902 году получает звание солиста императорских театров.

Как ведущий контрабасист-виртуоз, Кусевицкий стал выступать в странах Европы с гастролями. Музыканта приглашали играть в Великобританию, Чехию, Германию. Лучшие музыканты того времени, в том числе Федор Шаляпин, Леонид Собинов и Сергей Рахманинов, приглашают его принять участие в их концертах. Поскольку произведений для контрабаса написано немного, Кусевицкий сам делает для этого инструмента переложения пьес и концертов Георга Фридриха Генделя, Вольфганга Амадея Моцарта и Камиля Сен-Санса.

Первый брак Кусевицкого с актрисой Большого театра Надеждой Галат распался, и Сергей женится на Наталии Ушковой, студентке-пианистке филармонического училища, дочери московского миллионера Константина Капитоновича Ушкова, известного мецената и почётного директора Московского филармонического общества, одного из первых пайщиков Московского художественного театра. Это даёт юноше финансовую независимость, то есть возможность уйти из оркестра.

В 1905 году Сергей Кусевицкий вместе со своей супругой переезжают в Германию, где начинается новый этап жизни музыканта. Он все больше уделяет времени дирижерскому искусству, посещает концерты известных мэтров, его наставником становится Артур Никиш – один из крупнейших дирижёров конца XIX – начала XX веков, яркого представителя романтического направления в исполнительском искусстве. За три года Кусевицкий овладевает новым для себя видом деятельности и дебютирует с Берлинским филармоническим оркестром. В качестве первого произведения он исполнил Второй фортепианный концерт Сергея Рахманинова.

 Значительная часть большого состояния Ушковых с согласия отца – была направлена на музыкально-просветительные цели в России.  В 1909 году Кусевицкий организовал новое «Российское музыкальное издательство», популяризировавшее творчество молодых русских композиторов. Именно этим издательством были опубликованы многие сочинения Александра Скрябина, Игоря Стравинского, Николая Метнера, Сергея Прокофьева и Сергея Рахманинова. Кроме того, Кусевицкий собрал собственный оркестр из 75 музыкантов и провёл в Москве и Петербурге концертные сезоны, исполняя лучшие, с его точки зрения, произведения мировой музыки, в том числе, и новой русской музыки.

После Октябрьской революции музыкант лишился практически всего – были национализированы его издательство, симфонический оркестр, художественные коллекции, миллионное состояние. Находясь в плену заманчивых лозунгов «искусство в массы», созвучных его идеалам просветительства, Кусевицкий участвовал в многочисленных  «народных концертах» для пролетарской аудитории, учащихся, военнослужащих,  в работе художественного совета при концертном подотделе музыкального отдела Наркомпроса. 

Сергей Кусевицкий уехал из страны в 1920 году. В 1921 году в Париже он вновь создал оркестр, общество «Симфонические концерты Кусевицкого», продолжил издательскую деятельность. Он участвовал в постановке «Хованщины» на сцене «Гранд-опера», ставил вместе с известным режиссером Александром  Саниным «Бориса Годунова» и «Хованщину» в барселонском театре «Лисео».

В 1924 году Кусевицкого приглашают стать главным дирижером Бостонского симфонического оркестра. Вскоре этот симфонический оркестр становится ведущим коллективом сначала Америки, а затем и всего музыкального мира. Дирижер оставил такой след в истории оркестра, что теперь ее принято делить на BK (before Koussevitzky – до Кусевицкого) и AK (after Koussevitzky – после Кусевицкого). Музыкант основывает Беркширский музыкальный центр, который становится своего рода музыкальной Меккой Америки, с 1938 года постоянно проводит летний фестиваль в Тэнглвуде (Массачусетс), куда съезжается до ста тысяч человек.

Сергей Александрович  не теряет связи с Россией: во время Второй мировой войны музыкант становится председателем Общества помощи России в войне и собирает средства для Красной Армии, занимает пост президента музыкальной секции Национального совета Американо-советской дружбы, а в 1946 году становится председателем Американо-советского музыкального общества.

Отмечая заслуги Кусевицкого в музыкально-общественной деятельности Франции в 1920-1924 годах, французское правительство наградило его орденом Почетного легиона (1925 год). В США многие университеты присвоили ему почетное звание профессора. Гарвардский университет в 1929 году, а Принстонский в 1947 году присвоили ему почетную степень доктора искусств.

Сергей Александрович умер 4 июня 1951 года в Бостоне, похоронен он там же.

Яркий портрет мастера оставил русский и американский виолончелист Григорий (Gregor) Пятигорский: «Там, где пребывал Сергей Александрович Кусевицкий, законов не существовало. Все, что препятствовало выполнению его замыслов, сметалось с дороги и становилось бессильным перед его сокрушающей волей к созданию музыкальных монументов... Его энтузиазм и безошибочная интуиция прокладывали путь молодежи, ободряли опытных мастеров, нуждающихся в этом, воспламеняли публику, которая, в свою очередь, вдохновляла его к дальнейшему творчеству...»